国际代谢权威杂志《Cell Metabolism》于6月19日刊发了yl6776永利集团官网复杂生命体代谢与调控全国重点实验室，湖北省基础生物中心，泰康生命医学中心闫卫教授课题组的最新进展。论文以“Arachidonic acid triggers spermidine synthase secretion from primary tumor to induce skeletal muscle weakness upon irradiation”为题目，阐明了放疗通过激活花生四烯酸代谢通路诱导肿瘤细胞分泌富含亚精胺合酶的sEVs，被骨骼肌吸收后引起多胺代谢通路的变化进而促进骨骼肌肌力减退的作用机制。

　　该研究发现，放疗应激可诱导肿瘤细胞膜上的磷脂被磷脂酶代谢生成较多游离的花生四烯酸（ArA）。而积累的ArA促进肿瘤细胞分泌更多包裹亚精胺合酶（SRM）的小EVs，特异性诱导亚精胺在骨骼肌中合成并积累。亚精胺作为修饰底物，通过羟腐胺赖氨酸化真核翻译起始因子5A（eIF5A），进一步促进了I型胶原纤维的积累。而I型胶原纤维过度积累（纤维化）改变了骨骼肌的力学特性，干扰了肌原纤维的收缩效率，从而影响肌力传输导致肌力减退。此外，该研究还意外发现SRM蛋白的内体分选以及通过sEV分泌依赖类泛素化（ISGylation）修饰，而放疗应激和ArA处理恰恰促进了SRM蛋白ISGylation修饰，使其经EVs分泌导致下游骨骼肌的功能障碍。同时，该研究提出一种临床上用于降血压的药物Losartan（处理肿瘤原发灶而非骨骼肌）与放疗联合应用能够有效抑制SRM的ISGylation修饰，通过阻断SRM分泌，显著改善放疗后骨骼肌的病理变化，为开发新型放射防护剂、缓解放疗引发的毒副作用提供了重要的理论依据和潜在干预靶点。

　　闫卫团队长期聚焦于肿瘤分泌的sEVs在系统性代谢紊乱中的作用，此前已取得系列重要成果，相继揭示了肿瘤分泌的小细胞外囊泡（外泌体）通过调控骨骼肌流失与白色脂肪组织脂解促进肿瘤相关恶液质的进展(Nature Cell Biology, 2022；Nature Communications, 2023)，通过紊乱肝脏胆固醇稳态促进肿瘤肝转移的分子机制(Nature Communications, 2024)。同时，课题组受邀在Trends 杂志系列撰写胞外囊泡相关研究进展的综述文章（Trends in Genetics，2024； Trends in Endocrinology and Metabolism，2023；Trends in Cancer，2020）。其中三项成果被2024年10月刊发的Nature Reviews Cancer (PMID: 39390247)进行集中点评与引用。

　　yl6776永利集团官网博士研究生张晓辉和硕士研究生聂忠良为共同第一作者，闫卫教授与华中科技大学同济医公司附属协和医院乳腺肿瘤内科的赵艳霞医生为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及yl6776永利集团官网泰康生命医学中心的大力支持。研究团队特别感谢广州生物岛实验室朱大海教授，国家蛋白质科学中心徐平研究员和中山大学肿瘤防治中心康铁邦教授在实验材料和蛋白质谱检测方面的贡献，该研究也得到了yl6776永利集团官网宋保亮院士，刘勇教授和李国红教授的支持和帮助。

图1: 放疗刺激肿瘤分泌胞外囊泡，诱使骨骼肌无力（城门失火，殃及池鱼）

图2: 闫卫实验室成员

　　原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.05.013